Ηπατοκυτταρικός καρκίνος

Αποτελεί την 5η αιτία καρκίνου στους άνδρες και την 8η αιτία καρκίνου στις γυναίκες. Είναι 4-8 φορές πιο συχνό στους άνδρες. Είναι αυξημένη η συχνότητά του στην Κίνα και την Κορέα και στην Αφρική. Ο μέσος χρόνος εμφάνισης είναι τα 50-60 έτη.

Επιστημονικό σύγγραμμα
Γράφει η
ΜΑΛΛΙΟΥ ΣΑΒΒΟΥΛΑ MD, PhD
ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ – ΟΓΚΟΛΟΓΟΣ
Γ.Γ. Ελληνικής Μαστολογικής Εταιρείας

Είναι ηπατοκυτταρικό κατά 90% από τα παρεγχυματικά κύτταρα του ήπατος και των ενδοηπατικών χοληφόρων κατά 10% (χολαγγειοκαρκίνωμα).
Συχνά σχετίζεται με την χρόνια ηπατίτιδα B (80%) & C (30-50%) με αύξηση του κινδύνου κατά 1-2% ανά έτος σε κίρρωση και υπολογίζεται ότι με ηπατίτιδα σε 30-50 έτη αναπτύσσεται καρκίνος ήπατος, την κίρρωση (80%), την αλκοολική κίρρωση (15%), την αιμοχρωμάτωση, την κληρονομική τυροσιαναιμία, την αυτοάνοση χρόνια ηπατίτιδα, το σακχαρώδη διαβήτη, την χορήγηση ινσουλίνης, την έλλειψη α1 αντιθρυψίνης, την κλονορχίαση, την αφλατοξίνη Β1 που σχετίζεται με τον ασπέργιλλο γι’ αυτό το καλαμπόκι πρέπει να φυλάσσεται στο ψυγείο γιατί έτσι ελαττώνεται η παραγωγή αφλατοξινών αλλά ασπέργιλλος αναπτύσσεται και στα δημητριακά, τα ανδρογόνα, τα στεροειδή, τα αναβολικά, τη μεθοτρεξάτη, το βινύλιο, το θοροτράστ και τα αντισυλληπτικά. Τα αδενώματα του ήπατος θεωρούνται προκαρκινωματώδεις όγκοι και συχνά σχετίζονται με τα αντισυλληπτικά.
Ο μεταστατικός καρκίνος του ήπατος είναι 20 φορές πιο συχνός από τον πρωτοπαθή.
Όταν ο καρκινικός δείκτης aFp είναι πάνω από 400mg/dl θεωρείται διαγνωστικός και μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντί την FNA (Fine Needle Aspiration). Όταν συνυπάρχει κίρρωση του ήπατος κι εστιακή βλάβη η τιμή της aFp θεωρείται διαγνωστική όταν είναι πάνω από 4.000mg/dl. Άρα σε εξαιρέσιμη μάζα με aFp πάνω από 400mg/dl γίνεται χειρουργείο χωρίς FNA ή βιοψία και αποφεύγεται έτσι ο κίνδυνος διασποράς. Παρατηρείται επίσης παράταση του PT (από έλλειψη Vit K) σε 91% σε καρκίνο του ήπατος και σε ηπατίτιδα. Το CEA είναι περισσότερο αυξημένο στο χολαγγειοκαρκίνωμα.
Στη διάγνωση προσφέρει ο υπέρηχος, η CT, MRI και η MRI αγγειογραφία πριν το χειρουργείο.
Τα αδενώματα ιστολογικά δεν έχουν κύτταρα Kupffer, το ίδιο και η εστιακή οζώδης υπερπλασία που δεν είναι κακοήθεια.
Επίσης ιστολογικά μετριέται το σκορ ίνωσης λόγω προγνωστικής σημασίας στην ολική επιβίωση F0: 0-4 δεν υπάρχει ίνωση ή είναι μέτρια και F1: 5-6 δείχνει σοβαρή ίνωση ή κίρρωση.

Συμπτώματα και σημεία
Πόνος
Απώλεια βάρους
Έμετοι
Ηπατομεγαλία
Μετεωρισμός
Ίκτερος

Παρανεοπλαςματικά σύνδρομα (πυρετός, γυναικομαστία, πρώιμη ήβη, αυξημένη φεριττίνη, υπογλυκαιμία, υπερασβεστιαιμία, καρκινοειδές, ερυθροκυττάρωση, υπερχολερυθριναιμία, υπερθυρεοειδισμός, οστεοπόρωση).

Σταδιοποίηση
Τ1 Μονήρης όγκος χωρίς αγγειακή διήθηση
Τ2 Μονήρης όγκος με αγγειακή διήθηση ή πολλοί όγκοι μικρότεροι των 5 εκατοστών
Τ3 Πολλοί όγκοι μεγαλύτεροι των 5 εκατοστών ή όγκος που διηθεί ένα μεγάλο αγγειακό κλάδο
Τ4 Όγκος που διηθεί γειτονικά όργανα εκτός της χοληδόχου ή με διήθηση του σπλαχνικού περιτοναίου
Ν0Δεν υπάρχουν διηθημένοι λεμφαδένες
Ν1Υπάρχουν διηθημένοι περιοχικοί λεμφαδένες
Μ0 Δεν υπάρχουν μεταστάσεις
Μ1 Υπάρχουν μεταστάσεις εκτός ήπατος

ΣΤΑΔΙΟ Ι: Τ1 Ν0 Μ0
ΣΤΑΔΙΟ ΙΙ: Τ2 Ν0 Μ0
ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙΑ: Τ3 Ν0 Μ0
ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙΒ:Τ4 Ν0 Μ0
ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙC: ΤΧ Ν1 Μ0
ΣΤΑΔΙΟIV: ΤΧ ΝX Μ1
ΤΧ ΝX:Οποιαδήποτε

Γενικά όταν υπάρχουν λεμφαδένες είναι μη χειρουργήσιμος ο όγκος.

Μεταστάσεις σε καρκίνο του ήπατος
Πνεύμονες 35%
Λεμφαδένες 20%
Θωρακικό τοίχωμα 5%
Σπόνδυλος 5%
Νεφρά-Επινεφρίδια 5%

Ταξινόμηση Child-Pugh
Α)Ασκίτηςόχι=1,ελαφρύς=2,μέτριος=3
Β)Χολερυθρίνη μικρότερη του 2=1,2-3=2
Γ)Λευκωματίνη μεγαλύτερη του 3,5=1,2,8-3,5=2,μικρότερη του 2,8==3
Δ)PT 1-3=1,4-6=2, μεγαλύτερο του 6=3
Ε)INR μικρότερο του 1,8=1, 1,8-2,3=2, μεγαλύτερο του 2,3=3
ΣΤ)Εγκεφαλοπάθεια όχι=1, 2-3=2, 3-4=3
Βαθμολογία Child-Pugh 5-6=Α, 7-9=Β,10-15=C
Το Α ΚΑΙ Β μπορούν να χειρουργηθούν ενώ το C όχι.
Το Child-Pugh μπορεί να μην είναι αξιόπιστο σε κίρρωση ήπατος

Ταξινόμηση Clip
A)Child-Pugh A=0,B=1,C=2
B)Μορφολογία όγκου: Μονοοζιδιακός λιγότερο από το 50% του ήπατος=0,Πολυοζιδιακός λιγότερο από το 50% του ήπατος=1,Μαζικός ή περισσότερο από το50% του ήπατος=2
Γ)AFP μικρότερη από 400=0,μεγαλύτερη από 400=1
Δ)Μακροαγγειακή διήθηση όχι=0,ναι=1

Προχωρημένοι όγκοι
Οποιουδήποτε μεγέθους, με θετικούς λεμφαδένες και μεταστάσεις εκτός ήπατος.
Σε αυτούς τους ασθενείς γίνεται χημειοθεραπεία, μπαίνουν σε κλινικές δοκιμές και παίρνουν υποστηρικτική θεραπεία.

Όταν γίνεται χειρουργική αφαίρεση κάθε 3-6 μήνες γίνεται έλεγχος της AFP και κάθε 2 έτη αξονική. Σε υποτροπή γίνεται πάλι χειρουργείο αν είναι δυνατόν.
Σε ηπατίτιδα B ή C χορηγείται ιντερφερόνη ανάλογα με την κίρρωση και την ιαιμία.

Ιστολογικοί τύποι
1.Δοκιδώδες
2.Ψευδοκυστικό ή κυψελιδοειδές
3.Συμπαγές
4.Σκίρρος
5.Διαυγές
6.Ινοπεταλοειδές
Ο ινοπεταλοειδής τύπος δεν σχετίζεται με την κίρρωση κι έχει καλύτερη πρόγνωση. Ο υπολογισμός του κινδύνου γίνεται με την ταξινόμηση Pugh’s και μετο Child’s grading. Για μεταμόσχευση χρησιμοποιείται η Meld score.
Child-Pugh grade A&B παίρνει ειδική θεραπεία
Child-Pugh grade C παίρνει μόνο υποστηρικτική αγωγή

Σχέδιο θεραπείας
Εξαρτάται από την έκταση της νόσου, την αύξηση του όγκου, την ηπατική λειτουργία και την γενική κατάσταση του αρρώστου δηλαδή το PS (performance status).
Τα Τ1, Τ2, Τ3, και μερικά Τ4, Ν0 Μ0 τοπικά εξαιρέσιμα. Όταν δεν υπάρχει κίρρωση γίνεται μερική ηπατεκτομή. Σε κίρρωση γίνεται χειρουργείο και μεταμόσχευση ήπατος.
Τα Τ2, Τ3, και Τ4, Ν0 Μ0 τοπικά μη εξαιρέσιμα. Γίνεται ολική ηπατεκτομή με μεταμόσχευση
Τα 13-35% είναι υποψήφιοι για χειρουργείο. Επανάληψη της ηπατεκτομής γίνεται σε 10-29% των χειρουργημένων. Η πενταετής επιβίωση είναι 30-40%. Χαμηλότερη είναι 12-37% σε μεγάλους όγκους με αγγειακή διήθηση και πιο μεγάλη κίρρωση.
Πριν το χειρουργείο σε κίρρωση μετρείται η πίεση της ηπατικής φλέβας και χρησιμοποιείται γαλακτόζη, αμινοπυρίνη και λιδοκαίνη για να μετρηθεί πόσος ηπατικός ιστός πρέπει να αφαιρεθεί και πόσος να παραμείνει ώστε να μπορεί να εκτελεί τις φυσιολογικές λειτουργίες.

Μεταμόσχευση ήπατος γίνεται σε κίρρωση ή σε μεγάλη χειρουργική εξαίρεση που αφήνει λίγο ηπατικό παρέγχυμα.
Κριτήρια μεταμόσχευσης
1. Όγκος μικρότερος από 5 εκ.
2. 2-3 όγκοι μικρότεροι από 3 εκ.
3. Όχι αγγειακή διήθηση
Μέθοδος προτεραιότητος είναι το Model of Endstage Liver Disease (MELD score) βασιζόμενο σε 3 αντικειμενικές εργαστηριακές τιμές: κρεατινίνη, χολερυθρίνη, INR.MELD score = 0,957 x loge (κρεατινίνη, mg/dL) + 0,378 x loge (χολερυθρίνη, mg/dL) + 1,120 x loge (INR) + 0,643
Σε μεταμόσχευση ήπατος η 4ετής επιβίωση είναι 75%.Σε ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα δεν γίνεται μεταμόσχευση. Μπορεί να γίνει προεγχειρητικός χημειοεμβολισμός όσο ο ασθενής περιμένει για μεταμόσχευση.

Σε μονήρεις μικρούς όγκους ο χημειοεμβολισμός είναι πολύ επιτυχής. Σε όγκους μεγαλύτερους από 5 εκ δεν βοηθάει ο χημειοεμβολισμός και υπάρχει μεγάλος κίνδυνος υποτροπής. Γίνεται χημειοεμβολισμός της ηπατικής αρτηρίας από όπου αιματώνεται το 80% των όγκων. Μόνο το 20-30% φυσιολογικά αιματώνεται από την πυλαία φλέβα. Μερικές φορές γίνεται εμβολισμός της ηπατικής φλέβας για υπερτροφία του υπόλοιπου ηπατικού παρεγχύματος γιατί σε κίρρωση του ήπατος ελαττώνονται έτσι οι μετεγχειρητικές επιπλοκές.
Χημειοεμβολισμός γίνεται όταν υπάρχει υγιής ιστός ήπατος και πολυεστιακός ηπατοκυτταρικός καρκίνος. Διαδερμικά εγχύεται αιθανόλη όταν υπάρχουν λιγότεροι από 3-4 όζοι με μέγιστη διάμετρο 5 εκατοστά. Δεν γίνεται χημειοεμβολισμός σε θρόμβωση της πυλαίας φλέβας.

RF Radiofrequency Ablation γίνεται σε όγκους μικρότερους των 5 εκατοστών και σε λιγότερους από 4 σε αριθμό.

Χημειοθεραπεία που χορηγείται σε ανεγχείρητους όγκους και όχι συμπληρωματικά είναι οι ανθρακυκλίνες, η πλατίνα και το 5FU με μόνο 10% ανταπόκριση χωρίς όφελος στην επιβίωση η οποία βέβαια χορηγείται όταν η χολερυθρίνη είναι φυσιολογική και υπάρχει υγιές ηπατικό παρέγχυμα.PIAF(cisplatin, interferon 2b, doxorubicin,5FU με ανταπόκριση 50%).

Τοπική χημειοθεραπεία με ηπατική αρτηριακή έγχυση γίνεται με χημειοεμβολισμό (γέλη, κολαγόνο, μικροσφαιρίδια). Δεν γίνεται σε θρόμβο πυλαίας και μικρό υγιές ηπατικό παρέγχυμα.

Το Sorafenib (Nexavar) προσφέρει παράταση επιβίωσης 2,8 μήνες με ανταπόκριση 8% και έλεγχο της νόσου 41% (400 mg δύο φορές την ημέρα).

Επίσης στη θεραπεία χρησιμοποιούνται η ταμοξιφένη, τα αντιαδρογόνα ,η οκρεοτίδη και οι αναστολείς της ρεδουκτάσης (HMG) όπως η pravastatin. Ιντερφερόνη α γίνεται σε συνυπάρχουσα ηπατίτιδα Β και κίρρωση. Τα ρετινοειδή ελαττώνουν την πιθανότητα δεύτερου ηπατοκυτταρικού καρκίνου.

Σε υψηλού κινδύνου ασθενείς για ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος όπως σε χρόνια ηπατίτιδα η παρακολούθηση της aFp και ο υπέρηχος ήπατος βελτιώνουν την επιβίωση. Η CRP είναι προγνωστικός δείκτης και αν μετά το χειρουργείο για καρκίνο είναι αυξημένη παρατηρείται υποτροπή σε 1 έτος σε 75% των ασθενών μετά το χειρουργείο.

PREDICT